Диуретики - мочегонные средства. Мочегонные средства (диуретики) - классификация, действие, показания к применению. Мочегонные средства для похудения По дисциплине «Основы клинической фармакологии»

К данной группе лекарств относятся средства различной химической структуры, тормозящие в канальцах почек реабсорбцию воды и солей, и увеличивающие их выведение с мочой.

Средства, повышающие скорость образования мочи, используются при сердечных отеках (хроническая сердечная недостаточность, ХСН), почечных и печеночных отеках. При всех этих формах патологии (особенно при ХСН) у больного имеется положительный баланс натрия (то есть количество натрия, принятого с пищей, превышает его выведение). Выведение натрия из организма сопровождается спадом отеков. Поэтому наибольшее значение имеют те диуретики, которые повышают, прежде всего, натрийурез.

В образовании мочи главную роль играют три процесса:

1) фильтрация;

2) реабсорбция;

3) канальцевая секреция.

Эти процессы обусловлены особенностями морфо-функциональной организации почки. Известно, что мозговой слой почки состоит из нефронов, имеющих в своей структуре сосудистый клубочек, расположенный в капсуле Шумлянского-Боумена, где происходит фильтрация плазмы крови и образование первичной мочи, лишенной высокомолекулярных белков и других соединений. В норме ежедневный гломерулярный фильтрат составляет около 150 литров и в нем содержится приблизительно 1, 2 кг натрия.

Фильтрация - процесс пассивный; обеспечивается насосной функцией сердца, онкотическим давлением недифференцированной части плазмы, а также количеством функционирующих клубочков.

Первичная моча поступает во второй отдел - канальцы, которые подразделяются на проксимальный, дистальный отделы и петлю Генли. В канальцах происходит процесс реабсорбции (то есть обратное всасывание) в кровь воды, ионов натрия, калия, хлора, бикарбоната и др. Также на этом участке полностью реабсорбируются аминокислоты, витамины, глюкоза, белки, микроэлементы. Этот процесс идет с участием ряда ферментов (карбоангидраза и др.) В канальцах наблюдаются и секреторные процессы, в результате которых выделяются некоторые метаболиты, ксенобиотики (например, пенициллин и др.). В результате реабсорбции образуется вторичная моча, выделяющаяся из организма здорового человека в количестве 1, 5 л и соделжащая 0, 005 кг натрия в сутки.

Реабсорбция натрия происходит преимущественно в дистальных отделах канальцев под действием гормона коры надпочечников - альдостерона. В случае повышения уровня альдостерона происходит задержка натрия и воды в организме (что бывает при сердечной недостаточности, заболеваниях печени и др.). Выделение альдостерона стимулируется ангиотензином-II, и поэтому одной из функций последнего является опосредованная задержка в организме натрия, а значит и воды.

В дистальных отделах канальцев на процессы реабсорбции воды влияет также антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин (гормон задней доли гипофиза). АДГ, облегчая обратное всасывание воды, уменьшает объем мочи, повышая ее осмолярность.

Выделены также атриопептиды или натрийуретические факторы, которые вырыбытываются в норме в ушках предсердий при их слишком большом растяжении кровью и регулируют водно-натриевый гомеостаз.

Все основные препараты группы диуретиков действуют на процессы реабсорбции, тормозят их, хотя канальцевую реабсорбцию воды снижают лишь на 1 %.

Для применения в клинической практике имеют важное значение классификации, подразделяющие мочегонные средства по силе действия, скорости наступления эффекта и длительности действия.
^

КЛАССИФИКАЦИЯ ДИУРЕТИКОВ

I. Мощные, или сильно действующие ("потолочные") диуретики

Фуросемид, этакриновая кислота;

II. Диуретики средней силы действия, производные бензотиадиазина (тиазидные диуретики)

Дихлотиазид, политиазид;

III. Калийсберегающие диуретики

1) антагонисты альдостерона:

Спиронолактон (верошпирон, "Гедеон Рихтер");

2) с неизвестным механизмом действия:

Триамтерен, амилорид.

По силе действия это слабые диуретики.

IV. Ингибиторы карбоангидразы:

Диакарб.

Данный препарат как мочегонное также относится к слабым диуретикам.

Все четыре вышеперечисленные группы средств в первую очередь выводят соли, прежде всего натриевые и калиевые, а также анионы хлора, бикарбонатов, фосфатов. Именно поэтому препараты этих четырех групп называют салуретиками.

V Осмотические диуретики

Маннитол, мочевина, концентрированные растворы глюкозы, глицерин.

Эти мочегонные средства выносят в отдельную группу, поскольку они в первую очередь выводят из организма воду.

Использование диуретиков призвано изменить баланс натрия в организме, сделать его отрицательным. Только в этом случае увеличенная экскреция натрия будет сопровождаться повышением выделения воды из организма и спадением отеков.

Первая группа - "потолочные, высокие", сильные, мощные диуретики (High ceiling diuretics).

ФУРОСЕМИД (Furosemidum; в таб. по 0, 04; 1% раствор в амп. по 2 мл) - считается петлевым диуретиком, так как диуретический эффект связан с угнетением реабсорбции ионов натрия и хлора на всем протяжении петли Генле, особенно в восходящем ее отделе.

ЭТАКРИНОВАЯ КИСЛОТА (урегит; Acidum etacrinicum; Uregit; в таб. по 0, 05; 0, 1).

Препараты этой группы тормозят реабсорбцию натрия на 10-20%, поэтому являются мощными, кратковременно действующими диуретиками. Фармакологический эффект обоих препаратов практически одинаков. Механизм действие фуросемида связывают с тем, что он существенно усиливает почечный кровоток (за счет увеличения синтеза простагландинов в почках). Кроме того, этот препарат угнетает процессы энергообразования (окислительное фосфорилирование и гликолиз) в почках, крайне необходимые для реабсорбции ионов. Фуросемид умеренно (в два раза) увеличивает выведение с мочой калия и гидрокарбонатного иона, в большей степени кальция и магния, но снижает экскрецию мочевой кислоты. Помимо диуретического эффекта, фуросемиду присущи следующие действия, обусловленные как прямым влиянием на все гладкие мышцы сосудистой стенки, так и снижением содержания в них натрия, что, в итоге, снижает чувствительность миоцитов к катехоламинам:

1. Прямой кардиостимулирующий;

2. Противоаритмический;

3. Сосудорасширяющий;

4. Контринсулярный.

При приеме внутрь эффект наступает в течение часа, а длительность действия равна 4-8 часам. При внутривенном введении мочегонный эффект наступает через 3-5 минут (в/м через 10-15 минут), достигая максимума через 30 минут. В целом эффект длится около 1, 5-3 часов.

Побочные эффекты.

Одной из наиболее часто встречающихся нежелательных реакций является гипокалиемия, которая сопровождается слабостью всех мышц, анорексией, запорами и нарушениями ритма сердечных сокращений. Этому способствует также и развитие гипохлоремического алкалоза, хотя данный эффект особого значения не имеет, поскольку действие данных препаратов не зависит от реакции среды.

Основные принципы борьбы с гипокалиемией:

Прерывистое назначение мочегонных средств, вызывающих потерю калия;

Комбинирование их с калийсберегающими диуретиками;

Ограничение натрия в пище;

Обогащение путем богатой калием диеты (изюм, курага, печеный картофель, бананы);

Назначение препаратов калия (аспаркам, панангин).

Препараты этой группы также задерживают секрецию мочевой кислоты, вызывая тем самым явления гиперурикемии. Это особенно важно учитывать у больных, страдающих подагрой.

Помимо гиперурикемии препараты могут вызвать явления гипергликемии и обострение сахарного диабета. Этот эффект наиболее вероятен у больных с латентным и манифестным типами течения диабета.

Способствуя повышению концентрации атрия в эндолимфе внутреннего уха, данные препараты вызывают ототоксический эффект (поражение слуха). При этом, если использование фуросемида вызывает обратимые изменения, то применение урегита, как правило, сопровождаются необратимыми нарушениями слухового аппарата.

Следует также сказать о невозможности сочетания фуросемида и этакриновой кислоты с нефро- и ототоксичными антибиотиками (цепорин, цефалоридин - цефалоспорины первого поколения), аминогликозидными антибиотиками (стрептомицин, канамицин и др.), которые тоже оказывают повреждающее побочное действе на орган слуха.

При применении препаратов внутрь отмечаются незначительные, легкие диспепсические расстройства.

При приеме возможны кожные сыпи, снижение числа эритроцитов, лейкоцитов крови, поражения печени, поджелудочной железы. В эксперименте препараты иногда оказывают тератогенное действие.

Показания к применению:

В таблетках:

1. При хронических отеках, обусловленных хронической

Сердечной недостаточностью, циррозом печени, хроническим нефритом;

2. Как препараты выбора при сердечной недостаточности с тяжелыми нарушениями гемодинамики;

3. В комплексной терапии больных с гипертонической болезнью.

В растворе (в/в) :

1. При остром отеке мозга и легких (дегидратационная терапия, отнятие воды из тканей);

2. При необходимости проведения форсированного диуреза (при острых медикаментозных отравлениях и отравлениях другими химическими веществами, выделяющимися преимущественно с мочой);

3. Гиперкальциемия различного генеза;

4. При гипертоническом кризе;

5. При острой сердечной недостаточности.

Доза фуросемида, впрочем как и любого другого мочегонного средства, считается правильно подобранной тогда, когда для данного больного диурез в период активной терапии увеличивается до 1, 5-2 литров/сутки.

Этакриновая кислота имеет те же показания к применению, что и фуросемид, за исключением гипертонической болезни, так как она непригодна для длительного применения.

Противопоказания к назначению мощных диуретиков:

Гиповолемия, выраженная анемия, почечная и печеночная недостаточность.

К препаратам мощного, но кратковременного действия относят также торасемид, буметанид, пиретанид.

Диуретики средней силы (производные бензотиадиазина или тиазидные диуретики)

Типичный представитель ДИХЛОТИАЗИД (Dichlothiazidum; в таб. по 0, 025 и 0, 100). Хорошо всасывается из ЖКТ. Мочегонный эффект развивается через 30-60 минут, достигает максимума через два часа и продолжается 10-12 часов.

Препараты этой группы снижают активную реабсорбцию хлора, соответственно, пассивную натрия и воды в широкой части восходящей части петли Генле.

Механизм действия препарата связан с уменьшением энергообеспечения процесса переноса хлора через базальную мембрану. Кроме того, тиазидные диуретики умеренно угнетают активность карбоангидразы, что также увеличивает натрийурез. Хлорурез под действием данного препарата осуществляется в количестве, эквивалентном натрийурезу (то есть хлорурез возрастает также на 5-8%). При использовании препарата отмечается умеренная потеря гидрокарбонатного аниона, магния, но увеличение в плазме крови ионов кальция и мочевой кислоты.

Среди всех мочегонных средств тиазиды оказывают наиболее выраженное калийуретическое действие; между тем тиазиды оказывают также наиболее выраженный антигипертензивный эффект, который объясняется мочегонным действием (уменьшение ОЦК), а также снижением содержания натрия в сосудистой стенке, что снижает сосудосуживающие реакции биологически активных веществ. Дихлотиазид также потенцирует действие гипотензивных средств, используемых одновременно с ним.

Данный препарат уменьшает диурез и чувство жажды при несахарном мочеизнурении, снижая при этом повышенное осмотическое давление плазмы крови.

Достоинства тиазидных диуретиков:

1. достаточная активнсть действия;

2. действуют достаточно быстро (через 1 час);

3. действуют достаточно долго (до 10-12 часов);

4. не вызывают выраженных изменений в кислотно-основном состоянии.

Недостатки тиазидных диуретиков:

1. Так как препараты этой группы действуют преимущественно в дистальных канальцах, они в большей степени вызывают гипокалиемию. По этой же причине развивается гипомагниемия, а ионы магния необходимы для поступления калия внутрь клетки.

2. Применение тиазидов приводит к задержке в организме солей мочевой кислоты, что может спровоцировать артралгии у больного с подагрой.

3. Препараты повышают уровень сахара в крови, что у больных сахарным диабетом может привести к обострению заболевания.

4. Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, понос, слабость).

5. Редкое, но опасное осложнение - развитие панкреатита, поражения ЦНС.

Показания к применению:

1. Наиболее широко используется при хронических отеках, связанных с хронической сердечной недостаточностью, патологией печени (цирроз), почек (нефротический синдром).

2. При комплексном лечении больных с гипертонической болезнью.

3. При глаукоме.

4. При несахарном диабете (пародоксальный эффект, механизм

Которого не ясен, но снижается ОЦК, следовательно, снижается чувство жажды).

5. При идиопатической кальциурии и оксалатных камнях.

6. При отечном синдроме новорожденных.

Близкими по активности к тиазидам, но превосходящими их по длительности действия являются препараты КЛОПАМИД (БРИНАЛЬДИКС) и ОКСОДОЛИН (ГИГРОТОН), а также ИНДАПАМИД и ХЛОРТАЛИДОН.
^

КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ

СПИРОНОЛАКТОН (верошпирон; Spironolactonum, Verospironum, "Гедеон Рихтер", Венгрия; в таб. по 0, 025) - слабый калийсберегающий диуретик, являющийся конкурентным антагонистом альдостерона. Спиронолактон по химической структуре очень похож на альдостерон (стероид), а потому блокирует альдостероновые рецепторы в дистальным канальцах нефрона, что нарушает обратное поступление (реабсорбцию) натрия в клетку почечного эпителия и увеличивает экскрецию натрия и воды с мочой. Этот диуретический эффект развивается медленно - через 2-5 суток и довольно слабо выражен. Торможение реабсорбции профильтровавшегося в клубочках натрия составляет не более 3%. Вместе с тем, торможение калийуреза проявляется сразу же после введения препарата. Активность спиронолактона не зависит от кислотно-основного состояния. Препарат обладает существенной длительностью действия (до нескольких суток). Это препарат медленного, но длительного действия. Препарат повышает кальцийурез, оказывает прямое положительное инотропное действие на сердечную мышцу.

Показания к применению:

1. Первичный гиперальдостеронизм (синдром Кона - опухоль надпочечников). При этой патологии верошпирон используют как препарат консервативной терапии.

2. При вторичном гиперальдостеронизме, развивающемся при хронической сердечной недостаточности, циррозе печени, нефропатическом синдроме.

3. В комплексной терапии больных гипертонической болезнью.

4. Спиронолактон показан для комбинирования его с другими диуретикими, вызывающими гипокалиемию, то есть для коррекции калиевого баланса, нарушенного при использовании других мочегонных средств (тиазиды, диакарб).

5. Препарат назначают при подагре и сахарном диабете.

6. Спиронолактон назначают также для усиления кардиотонического действия сердечных гликозидов (здесь также важен тот факт, что спиронолактон тормозит калийурез).

Побочные эффекты:

1. Диспепсические расстройства (боли в животе, диарея).

2. При длительном использовании совместно с препаратами калия - гиперкалиемия.

3. Сонливость, головные боли, кожные сыпи.

4. Гормональные расстройства (препарат имеет стероидное строение): - у мужчин - может возникнуть гинекомастия; - у женщин - вирилизация и нарушения менструального цикла

5. Тромбоцитопения.

Препарат этой же группы - ТРИАМТЕРЕН (птерофен). Выпускается в капсулах по 50 мг. Слабый калийсберегающий диуретик, начало действия через 2 - 4 часа, продолжительность эффекта - 7-16 часов. Нарушает реабсорбцию натрия в собирательных трубочках и тормозит калийурез (дистальные отделы). Препарат усиливает действие других мочегонных средств, особенно тиазидов, предотвращая развитие гипокалиемии. Способствует выведению уратов. Оказывает гипотензивное действие достаточной силы. Препарат нельзя назначать беременным женщинам, так как происходит угнетение редуктазы, фермента, переводящего фолиевую кислоту в фолиниевую.

Калийсберегающим диуретком слабой силы, по среднй продолжительности действия является также препарат АМИЛОРИД (таб. по 5 мг). Препарат ТРИАМПУР является комбинацией триамтерена и дихлотиазида.
^

ПРЕПАРАТЫ - ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ (КАГ)

ДИАКАРБ (Diacarbum; фонурит, диамокс; в порошках и таблетках по 0, 25 или в ампулах по 125; 250; 500 мг). Препарат является мочегонным средством средней скорости и длительности действия (эффект возникает через 1-3 часа и длится около 10 часов, при внутривенном введении - через 30-60 минут, в течение 3-4 часов).

Препарат ингибирует фермент карбоангидразу, который в норме способствует соединению в нефроцитах углекислого газа и воды с образованием угольной кислоты. Кислота диссоциирует на протон водорода и гидрокарбонат-анион, который поступает в кровь, а протон водорода - в просвет канальцев, обмениваясь на реабсорбируемый ион натрия, который вместе с гидрокарбонат-анионом пополняет щелочной резерв крови.

Снижение активности КАГ при применении диакарба происходит в проксимальных отделах нефрона, что приводит к снижению образования в клетках канальцев угольной кислоты. Это обусловливает снижение поступления в кровь гидрокарбонат-аниона, служащего для пополнения щелочного резерва крови, и поступления в мочу иона водорода, обменивающегося на ион натрия. В результате увеличивается выведение натрия с мочой в виде гидрокарбонатов; реабсорбция хлора меняется мало. Последнее в сочетании с уменьшением образования и поступления в кровь гидрокарбонатного аниона приводит к развитию гиперхлоремического ацидоза. Компенсаторно повышается калийурез, что ведет к гипокалиемии.

Снижение активности КАГ диакарбом в эндотелиальных клетках, клетках хориоидального сплетения, ведет к снижению секреции и улучшению оттока спинномозговой жидкости, что способствует снижению внутричерепного давления. Диакарб понижает продукцию внутриглазной жидкости и снижает внутриглазное давление, особенно значимо у больных с острым приступом глаукомы.

Обмен натрия на калий ведет к тому, что этот диуретик, являсь сравнительно слабым мочегонным средством (торможение реабсорбции натрия не более 3%), вызывает сильнейшую гипокалиемию. Кроме того, в связи с тем, что гидрокарбонат натрия не поступает обратно в кровь на пополнение щелочных резервов, развивается сильнейший ацидоз, а в условиях ацидоза действие диакарба прекращается. Таким образом, можно сделать вывод, что диакарб как мочегонное средство используется редко.

Показания к применению:

1. При лечении больных с острым приступом глаукомы (можно в/в). 2. Черепно-мозговая травма с повышением внутричерепного давления.

3. При некоторых формах малых приступов эпилепсии. 4. В сочетании с петлевыми диуретиками для профилактики или устранения метаболического алкалоза. 5. При отравлении салицилатами или барбитуратами для увеличения диуреза и щелочности мочи.

6. При значительном повышении содержания мочевой кислоты в крови с угрозой выпадения ее в осадок при лейкозах, лечении цитостатиками.

7. Для профилактики высотной болезни.

Диакарб назначают по 0, 25 - 1 таблетке на 1 прием в сутки ежедневно в течение 3 - 4 дней с последующим перерывом на 2-3 суток, затем такие курсы и повторяют на протяжении 2-3 недель.
^

ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ

К этой группе мочегонных средств относятся маннитол, концентрированные растворы глюкозы, глицерин. Объединяют эти препараты в одну группу общие механизмы действия. Последние обусловливают то, что диуретически эффект этих мочегонных средств сильный, мощный.

МАННИТОЛ (МАННИТ; Mannitolum)- шестиатомный спирт, являющийся наиболее сильным из существующих осмотических диуретиков. Он способен увеличить диурез на 20% от всего профильтровавшегося в клубочках натрия.

Выпускается в герметически закрытых флаконах по 500 мл, содержащих 30, 0 препарата, а также в ампулах по 200, 400, 500 мл 15% раствора.

Выводится медленно. При внутривенном введении, находясь в крови, маннитол, как и другие диуретики этой группы, резко повышает осмотическое давление в плазме крови, что приводит к притоку жидкости из тканей в кровь и увеличению ОЦК ("высушивающий эффект"). Это приводит к снижению реабсорбции натрия и воды в дистальной части нефрона, а также обусловливает усиление фильтрации в клубочках. Кроме того, маннитол хорошо фильтруется через мембрану клубочков и создает высокое осмотическое давление в моче, а реабсорбции в канальцах не подвергается. Маннитол не подвергается биотрансформации и выводится неизмененным, а потому постоянно притягивает воду и первично выводит ее за собой. Применение осмотических диуретков не сопровождается гипокалиемией и изменением кислотно-основного состояния.

По способности выводить воду из организма, маннитол - почти самый сильный препарат.

Показания к применению:

1. Предупреждение развития или ликвидация отека мозга (шок, опухоль мозга, абцесс) является наиболее распространенным показанием.

2. Маннитол показан как средство дегидратационной терапии при отеке легких, возникшем после токсического действия на них бензина, скипидара, формалина; а также при отеке гортани.

3. При проведении форсированного диуреза, в частности при отравлении лекарственными средствами (барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами, ПАСК, борной кислотой), при переливании несовместимой крови.

4. При остром приступе глаукомы.

5. Для уменьшения повреждения канальцев почек при резком падении фильтрации (у больных с шоками, ожогами, сепсисом, перитонитом, остеомиелитом, у которых препарат улучшает почечный кровоток), при тяжелых отравлениях гемолитическими ядами (выпадение в осадок белков, гемоглобина- опасность закупорки почечных канальцев и развития анурии).

Побочные эффекты:

Головная боль, тошнота, рвота, иногда аллергические реакции.

Эталоны ответов

К комплексному экзамену

По дисциплине «Основы клинической фармакологии»

1. Классификация диуретиков. Клинико-фармакологическая характеристика петлевых и калийсберегающих диуретиков. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения петлевых и калийсберегающих диуретиков. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие петлевых и калийсберегающих диуретиков с лекарственными средствами других групп.

Эталон ответа

Диуретики - препараты, влияющие на диурез, имеют различные механизмы действия и влияют на процессы в различных участках нефрона.

Проксимальные канальцы нефрона. В этом участке нефрона происходит активная реабсорбция натрия, сопровождающаяся изотоническим потоком воды в интерстициальное пространство. На реабсорбцию ионов в этом отделе вли­яют осмотические диуретики и ингибиторы карбоангидразы.

1. Осмотические диуретики (маннитол) - группа препаратов, фильтрующихся в клубочках нефрона, но плохо реабсорбирующихся в дальнейшем. В прокси­мальных канальцах нефрона они повышают осмотическое давление фильтрата и выделяются почками в неизмененном виде с изоосмотическим количеством воды.

2. Ингибиторы карбоангидразы. Препараты этой группы (диакарб) уменьшают реабсорбцию бикарбонатов в проксимальных канальцах путем угнетения про­цессов гидратации двуокиси углерода.

Образующиеся в результате этого процесса ионы водорода поступают в просвет канальца в обмен на ионы натрия. Повышение концентрации натрия в просвете канальца приводит к увеличению секреции калия. Потеря организмом бикарбоната может приводить к возник­новению метаболического ацидоза, но при этом диуретическая активность ингибиторов карбоангидразы также снижается.

Восходящий отдел петли Генле. Этот отдел нефрона непроницаем для воды, но в нем происходит реабсорбция ионов хлора и натрия. Ионы хлора активно переходят в интерстициальное пространство, увлекая за собой ионы натрия и калия. Реабсорбция воды происходит пассивно по градиенту осмотического давления через нисходящий участок петли нефрона. Здесь точка приложения действия петлевых диуретиков.

Петлевые диуретики (фуросемид ) селективно блокируют транспорт Na+, К+, что приводит к увеличению диуреза. Одновремен­но повышается экскреция ионов магния и кальция.

Дистальный каналец. В разводящем сегменте петли нефрона происходит активный совместный транспорт ионов натрия и хлора в интерстициальное пространство, в результате чего осмотическое давление фильтрата снижается. Здесь происходит реабсобция кальция, который в клетках соединяется со спе­цифическим протеином, а затем возвращается в кровь в обмен на ионы на­трия. Здесь точка приложения действия тиазидовых диуретиков.

Тиазидные диуретики (бензтиазид, хлоротиазид) угнетают транспорт ионов натрия и хлора, в ре­зультате чего выведение из организма этих ионов и воды повышается. Увеличение содержания ионов натрия в просвете канальца стимулирует про­цесс обмена ионов натрия на калий и Н+, что может привести к гипокалиемии и алкалозу.

Собирательные трубочки представляют собой альдостеронзависимый учас­ток нефрона, в котором происходят процессы, контролирующие гомеостаз калия. Альдостерон регулирует обмен ионов натрия на Н+ и ионы калия. Здесь точка приложения действия калийсберегающих диуретиков.

Калийсберегающие диуретики понижают реабсорбцию ионов натрия, конкурируя с альдостероном за цитоплазматические рецепторы (спиронолактон) или бло­кируя натриевые каналы (амилорид). Препараты этой группы могут вызывать гиперкалиемию.

Классификация диуретиков. Диуретики классифицируют по их действию:

Диуретики, вызывающие преимущественно водный диурез (ингибито­ры карбоангидразы, осмотические диуретики), действуют преимущественно на проксимальные канальцы нефрона;

Петлевые диуретики с наиболее выраженным диуретическим действи­ем, подавляющие реабсорбцию натрия и воды в восходящем отделе петли Генле. Увеличивают экскрецию натрия на 15-25%;

Тиазидные диуретики, действующие преимущественно в области дистальных канальцев нефрона. Увеличивают экскрецию натрия на 5-10% ;

Калийсберегающие диуретики, действующие преимущественно в области собирательных трубочек. Увеличивают экскрецию натрия не более чем на 5%.

Принципы рациональной терапии и выбор диуретического препарата. Прин­ципиальные моменты в лечении мочегонными средствами:

Назначение слабейшего из эффективных у данного больного диуретиков;

Назначение мочегонных средств в минимальных дозах, позволяющих добиться эффективного диуреза (активный диурез предполагает прибавку 800 - 1000 мл/сут, поддерживающая терапия не более 200 мл/сут);

Применение комбинаций диуретиков с разным механизмом действия при недостаточной эффективности.

Выбор диуретического средства зависит от характера и тяжести заболева­ния.

Ø В неотложных ситуациях, например при отеке легких, сильные и быстро­действующие петлевые диуретики вводят внутривенно.

Ø При выраженном отеч­ном синдроме (например, у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности) терапию также начинают с внутривенного введе­ния петлевых диуретиков, а в дальнейшем переводят больного на прием фуросемида внутрь.

Ø При недостаточной эффективности монотерапии используют комбинации диуретиков с разным механизмом действия: фуросемид + гидрохлортиазид, фуросемид + спиронолактон.

Ø Комбинацию фуросемида с калийсберегающими диуретиками используют также для предупреждения нарушения баланса калия.

Ø Для длительной терапии (например, при артериальной гипертензии) при­меняют тиазидные и калийсберегающие диуретики.

Ø Осмотические диуретики показаны для увеличения водного диуреза и пре­дупреждения анурии, для снижения внут­ричерепного и внутриглазного давления.

Ø Ингибиторы карбоангидразы используют при глаукоме (уменьшает продук­цию внутриглазной жидкости), при эпилепсии, при острой высотной болезни, для повышения выведения с мочой фосфатов при тяжелой гиперфосфатемии.

Контроль эффективности и безопасности диуретической терапии. Эффектив­ность терапии оценивается по ослаблению симптомов (одышки при отеке лег­ких, отеков при хронической сердечной недостаточности и т.д.), а также по увеличению диуреза. Наиболее надежный способ контроля эффективности долговременной диуретической терапии - взвешивание больного.

Для контроля безопасности проводимого лечения необходимо регулярно оценивать водно-электролитный баланс и АД.

Клиническая фармакология тиазидных и тиазидоподобных диуретиков

К тиазидным диуретикам относятся гидрохлортиазид, бендрофлуметиазид, бензтиазид, хлоротиазид, циклотиазид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, политиазид, трихлорметиазид, к тиазидоподобным - хлорталидон, клопамид, ксипамид, индапамид, метолазон.

Фармакокинетика. Тиазиды и тиазидоподобные диуретики хорошо всасы­ваются в желудочно-кишечном тракте при приеме внутрь. Хлоротиазид плохо растворим в липидах, хлорталидон медленно всасывается и действует долго.

Связывание с белками высокое. Препараты подвергаются в почках активной канальцевой секреции и поэтому являются конкурентами для секреции моче­вой кислоты, которая выводится из организма с помощью этого же механиз­ма. Диуретики выводятся почти полностью почками, индапамид выводится главным образом с желчью.

Показания. Артериальная гипертензия, задержка жидкости, отеки, связан­ные с сердечной недостаточностью, циррозом печени, отеки при лечении глюкокортикостероидами и эстрогенами, некоторые нарушения функции почек, предупреждение образования кальциевых почечных конкрементов, лечение цен­трального и нефрогенного несахарного диабета.

Противопоказания. Анурия или тяжелое поражение почек, сахарный диабет, подагра или гиперурикемия, нарушение функции пе­чени, гиперкальциемия или гиперлипидемия, гипонатриемия. Повышенная чувствительность к тиазидным диуретикам или другим сульфаниламидным пре­паратам.

Гидрохлоротиазид (гипотиазид)

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. В крови на 60% связывается с белками, проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко, выводится почками. Начало действия через 30-60 мин, мак­симум достигается через 4 ч, продолжается 6-12 ч. Т1/2 быстрой фазы равен 1,5 ч, медленной - 13 ч. Продолжительность гипотензивного эффекта 12-18 ч. Гидрохлоротиазид экскретируется более чем на 95% в неизмененном виде, глав­ным образом с мочой (60-80%).

НЛР. Большинство НЛР дозозависимы. Возможно развитие гипокалиемии, слабости, парестезии, гипонатриемии (редко) и метаболического алкалоза, глю-козурии и гипергликемии, гиперурикемии, гиперлипидемии. Диспепсические явления, аллергические реакции, гемолитическая анемия, холестатическая жел­туха, отек легкого, узелковый некротический васкулит.

Взаимодействие с другими Л С. При одновременном применении с амио-дароном, дигоксином, хинидином наблюдается повышение риска аритмий, связанных с гипокалиемией. Нестероидные противовоспалительные средства, особенно индометацин, могут противодействовать натрийурезу и повыше­нию активности ренина плазмы, вызываемому тиазидными диуретиками, могут снижать антигипертензивный эффект и объем мочи, возможно, путем подавления синтеза простагландинов или задержки натрия и жидкости. Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность с сульфаниламид­ными препаратами, фуросемидом и ингибиторами карбоангидразы. При од­новременном применении с препаратами кальция возможна гиперкальци­емия.

Клопамид (бринальдикс)

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, латентный период 1 ч, максимальная концентрация в крови определя­ется через 1,5 ч, длительность действия 12 ч. 60% препарата выводится с мо­чой в неизмененном виде.

Взаимодействие с другими ЛС. При одновременном применении снижает эффективность инсулина и других сахаросодержащих средств.

Индапамид (арифон)

Фармакодинамика. Не только оказывает слабое диуретическое действие, но и расширяет системные и почечные артерии. Обладает гипотензивным действием.

Снижение АД объясняется снижением концентрации натрия и уменьшени­ем общего периферического сопротивления из-за снижения чувствительности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, повышения синтеза про-стагландинов (Е,). При длительном применении у больных с умеренной арте­риальной гипертензией и нарушением функции почек индапамид ускоряет клу-бочковую фильтрацию. Индапамид используется главным образом как гипотензивное ЛС.

Индапамид дает пролонгированный гипотензивный эффект без значитель­ного влияния на диурез. Латентный период 2 нед. Максимальное устойчивое действие препарата развивается через 4 нед.

Фармакокинетнка. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в крови определяется через 2 ч. В крови на 75% связывается с белками, может обратимо связываться с эритроцитами. Т1/2 около 14 ч. 70% экскретируется через почки, остальное - через кишечник.

НЛР при применении индапамида отмечаются у 5-10% больных. Возмож­ны тошнота, диарея, кожная сыпь, слабость.

Для цитирования: Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. ЧАСТЬ 2. ДИУРЕТИКИ КАК АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ // РМЖ. 1998. №15. С. 1

Представлены сведения о различных группах диуретических препаратов, описаны их фармакодинамика, механизм действия и побочные эффекты.
Даны рекомендации по комбинированному использованию диуретиков при сопутствующих артериальной гипертензии остеопорозе и сахарном диабете.

The paper presents information of different groups of diuretics, describes their pharmacodynamics, mechanism of action and side effects. Recommendations are given on combined diuretic therapy for contaminant arterial hypertension, osteoporosis, and diabetes mellitus.

Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский — Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

B.A. Sidorenko, D.V. Preobrazhensky — Medical Center, Administration of Affairs of the President of the Russian Federation, Moscow

Часть II*
Диуретики как антигипертензивные препараты

Мочегонные препараты стали применяться для длительной терапии гипертонической болезни и других форм артериальной гипертензии в конце 50-х годов; первый тиазидный диуретик - хлортиазид - был создан в 1957 г. В 60-е годы были синтезированы производные бензотиадиазина с более сильным, чем у хлортиазида, диуретическим действием; среди этих препаратов наибольшее распространение получил гидрохлортиазид.
Тиазидные диуретики вначале использовали в качестве антигипертензивных препаратов второго ряда при недостаточной эффективности применявшихся в то время резерпина, гуанетидина, метилдопа и гидралазина. Но уже довольно скоро стало ясно, что тиазидные диуретики сами по себе являются эффективными антигипертензивными препаратами и могут использоваться для длительной монотерапии гипертонической болезни.
Наряду с производными бензотиадиазина умеренное натрий- и диуретическое действие оказывают некоторые гетероциклические соединения - фталимидины (хлорталидон, клорексолон), хиназолиноны (метолазон, хинетазон), хлоробензамиды (клопамид, индапамид, ксипамид) и бензенесульфонамиды (мефрузид). Эти гетероциклические соединения обычно называют тиазидоподобными диуретиками.
В начале 60-х годов почти одновременно были созданы так называемые “петлевые” диуретики - фруземид (фуросемид) в Германии и этакриновая кислота в США. Фуросемид и этакриновая кислота отличались от тиазидных диуретиков значительно более мощным натрий- и диуретическим действием, возможным благодаря тому, что они действуют на всем протяжении толстой части восходящего колена петли Генле. Фуросемид и этакриновая кислота используются главным образом при лечении сердечной недостаточности (как острой, так и хронической), а также гипертонических кризов. Антигипертензивный эффект петлевых диуретиков, в общем, менее выражен, чем таковой тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.
Поэтому до недавнего времени они не рассматривались в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда для длительной терапии гипертонической болезни. В качестве антигипертензивных препаратов петлевые диуретики рекомендовалось использовать лишь у больных с сопутствующей почечной недостаточностью, при которой тиазидные диуретики обычно неэффективны.
Калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен, спиронолактон) редко используются в качестве монотерапии для лечения гипертонической болезни, хотя есть данные, что спиронолактон обладает достаточно высокой антигипертензивной активностью. Калийсберегающие диуретики назначают, как правило, в комбинации с тиазидными и петлевыми диуретиками с целью уменьшения потери калия.

Клиническая фармакология диуретиков

Диуретические препараты можно классифицировать по-разному; например, по химической структуре, по механизму диуретического действия (салуретики и осмотические диуретики), по локализации действия в нефроне. Часто диуретики разделяют на три группы в зависимости от места приложения их действия в нефроне, от которого зависит выраженность натрийуретического эффекта, выражаемого в процентах экскретируемого натрия от общего количества натрия, профильтровавшегося в почечных клубочках.
Сильнодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию более 15-20% профильтровавшегося натрия):
. органические соединения ртути (в настоящее время не применяются в клинической практике);
. производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.);
. производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон и др.).
Диуретики с умеренно выраженным натрийуретическим действием (т.е. вызывающие экскрецию 5-10% профильтровавшегося натрия):
. производные бензотиадиазина (тиазиды и гидротиазиды) - хлортиазид, гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид, циклотиазид и др.;
. сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения - хлорталидон, метолазон, клопамид, индапамид, ксипамид и др.
Слабодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия):
. калийсберегающие диуретики - амилорид, триамтерен, спиронолактон;
. ингибиторы карбоангидразы - ацетазоламид и др.; при лечении артериальной гипертензии не используются;
. осмотические диуретики - маннитол, мочевина, глицерин и др.; при лечении артериальной гипертензии не используются.
Применяемые при лечении гипертонической болезни тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики различают по месту приложения действия на уровне почечных канальцев. Так, тиазидные и тиазидоподобные диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев. Петлевые диуретики, как было сказано, влияют на реабсорбцию ионов натрия в той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в мозговом слое почек.
Наконец, калийсберегающие диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек.
характеризуются более умеренным натрийуретическим (и диуретическим) и более продолжительным действием, чем петлевые диуретики, что объясняется локализацией их действия в нефроне (табл. 1) . Локализация почечных эффектов тиазидных диуретиков определяет и другие их особенности. Наибольший диуретический эффект достигается при назначении сравнительно низких доз тиазидных диуретиков, т.е. они имеют сравнительно низкий “потолок ”. Сказанное относится не только к диуретическому, но и к антигипертензивному эффекту тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Так, сравнительно низкие дозы диуретиков (12,5 - 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков ) вызывают значительное снижение артериального давления (АД). При дальнейшем увеличении дозы тиазидных диуретиков антигипертензивный эффект возрастает лишь в небольшой степени, зато значительно увеличивается частота гипокалиемии и других серьезных побочных реакций .
Таблица 1. Сравнительная характеристика диуретиков, применяемых при лечении гипертонической болезни

Препараты	Биодоступность, % действия, ч	Длительность элиминации	Основной путь
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
Гидрохлортиазид	60-80	6-18	Почки
Индапамид	...	12-24	Почки + печень
Ксипамид	90	12-24	то же
Метолазон	50-60	12-24
Хлорталидон	65	24-72	Почки+печень
Хлортиазид	10	6-12	Почки
Петлевые диуретики
Буметанид	60-90	2-5	Почки + печень
Торасемид	80-90	6-8	то же
Фуросемид	10-90	2-4	Почки
Калийсберегающие диуретики
Амилорид	50	6-24	Почки
Триамтерен	50	8-12	Почки + печень
Спиронолактон	70	3-5 дней	Печень
Примечание. Данные литературы, касающиеся длительности действия различных диуретиков, крайне противоречивы: сравните Z. Opte , M. Kaplan , а также R. Ureger et al., “Diuretics” (1995) или E. Brauhwald” Heart disease (1997).

Кроме того, диуретическое, а следовательно, и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек .
Тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков позволяет назначать их для лечения артериальной гипертензии у больных с сопутствующим остеопорозом. Остеопороз, как известно, часто встречается у женщин после наступления менопаузы, а также у пожилых больных, ведущих малоподвижный образ жизни, и предрасполагает к переломам костей, в частности шейки бедренной кости. По некоторым наблюдениям, переломы костей у больных гипертонической болезнью, длительное время получающих тиазидные диуретики, наблюдаются реже, чем у больных, которые получают другие антигипертензивные препараты. Учитывая кальцийсберегающее действие тиазидных диуретиков, в настоящее время их считают антигипертензивными препаратами первого ряда при лечении больных гипертонической болезнью в сочетании с остеопорозом .
Наряду с натрийуретическим действием все тиазидные диуретики увеличивают экскрецию с мочой ионов калия и магния и одновременно уменьшают экскрецию мочевой кислоты. Поэтому тиазидные, как, впрочем, и петлевые диуретики противопоказаны больным с гипокалиемией (нормальный уровень калия в сыворотке 3,5-5,0 ммоль/л), подагрой или гиперурикемией (нормальный уровень мочевой кислоты в крови у мужчин 3,6-8,5 мг/дл, у женщин - 2,3-6,6 мг/дл).
Таблица 2. Диуретики, применяемые для длительной терапии гипертонической болезни

Препараты	Средние дозы (мг/сут)	Характерные побочные эффекты
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
Гидрохлортиазид	12,5-50	Гипокалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемия, гипер- холестеринемия, импотенция, гипонатриемия, гипохлореми- ческий алкалоз (индапамид вызывает незначительные изменения в липидном составе крови)
Индапамид	1,25-5
Клопамид	10-20
Ксипамид	10-40
Метолазон	2,5-5
Хлорталидон	12,5-50
Петлевые диуретики
Буметанид	0,5-4	Гипотония, гипокалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия, гипонатриемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипо- хлоремический алкалоз, гиперкальциурия, потеря слуха (этакриновая кислота не содержит сульфгидрильной группы и обладает наибольшей ототоксичностью)
Торасемид	2,5-10
Фуросемид	40-240
Этакриновая кислота	25-100
Калийсберегающие диуретики
Амилорид	5-10	Гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперхлоремический ацидоз То же плюс повреждение почек (редко) То же плюс гинекомастия и нарушения половой функции у мужчин и гирсутизм и нарушение менструального цикла (дисменорея) у женщин
Триамтерен	25-100
Спиронолактон	25-100

Наиболее часто при использовании тиазидных диуретиков наблюдаются метаболические (биохимические) побочные реакции: гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. Чрезмерной потерей ионов калия и магния при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков объясняют другие известные побочные явления - возникновение желудочковых аритмий и нарушения углеводного обмена.
Появление или учащение желудочковой экстрасистолии при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков (без одновременного назначения калийсберегающих диуретиков или солей калия) наблюдалось в ряде контролированных исследований. Предполагают, что повышенная частота случаев внезапной смерти больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка (по ЭКГ-критериям) связана с желудочковыми аритмиями, причиной которых является гипокалиемия, вызванная тиазидными или тиазидоподобными диуретиками. Чтобы предотвратить развитие гипокалиемии, в последние годы для лечения гипертонической болезни рекомендуется применять небольшие дозы тиазидных диуретиков (12,5-50 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других препаратов) в комбинации с калийсберегающим диуретиком (амилоридом, триамтереном или спиронолактоном) или солями калия (примерно 40-60 мэкв калия в сутки). Комбинирование ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) с тиазидными диуретиками также предотвращает развитие гипокалиемии.
Тиазидные диуретики могут нарушать углеводный обмен, что проявляется повышением концентраций глюкозы и инсулина в сыворотке. Гипергликемия при лечении тиазидными диуретиками редко достигает клинически значимого уровня. Гиперинсулинемия, как полагают, возникает в ответ на снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и может предрасполагать к развитию атеросклероза. У больных сахарным диабетом применение тиазидных диуретиков может вызвать декомпенсацию заболевания и, в очень редких случаях, в особенности у пожилых людей, спровоцировать развитие гиперосмолярной некетонемической диабетической комы.
Таблица 3. Влияние диуретиков на основные исходы артериальной гипертензии: метаанализ рандомизированных плацебо-контролированных исследований

Исход	Относительный риск события в зависимости от дозы диуретиков
	высокая	низкая
Мозговой инсульт	0,49 (0,39-0,62)	0,66 (0,55-0,78)
Ишемическая болезнь сердца	0,99 (0,83-1,18)	0,72 (0,61-0,85)
Застойная сердечная недостаточность	0,17 (0,07-0,41)	0,58 (0,44-0,76)
Сердечно-сосудистая смертность	0,78 (0,62-0,97)	0,76 (0,65-0,89)
Общая смертность	0,88 (0,75-1,03)	0,90 (0,81-0,99)
Примечание. Высокими считали дозы гидрохлортиазида не менее 50 мг/сут, бендрофлюметиазида - не менее 500 мг/сут, метиклотиазида - не менее 5 мг/сут, трихлорметиазида - не менее 5 мг/сут. В скобках — крайние значения.

При лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками увеличивается содержание триглицеридов (на 10-20%) и общего холестерина (на 5-10%) в крови. Нарушения липидного состава крови более выражены при использовании средних или высоких доз тиазидных диуретиков (более 25 мг гидрохлортиазида в сутки) .
Тиазидные диуретики могут вызывать импотенцию. Частота импотенции значительно возрастает при длительном применении средних или высоких доз препаратов (более 25 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки).
Описаны случаи развития панкреатита, внутрипеченочного холестаза, васкулита, пневмонита, интерстициального нефрита, лейкопении и тромбоцитопении на фоне лечения тиазидными диуретиками.
Среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков препаратом-прототипом считается гидрохлортиазид. Диуретический эффект хлортиазида более кратковременный, чем гидрохлортиазида, а политиазида, напротив, более продолжительный (см. табл. 1) .
Более продолжительным, чем гидрохлортиазид, диуретическим действием характеризуются такие тиазидоподобные диуретики, как клопамид, хлорталидон, метолазони индапамид.
Среди тиазидоподобных диуретиков выделяются три препарата - индапамид, ксипамид и метолазон.
Индапамид и ксипамид по химической структуре относятся, как и клопамид, к производным хлорбензамида. Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Сосудорасширяющее действие индапамида объясняют тем, что он является слабым антагонистом кальция. При такой же, как у других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, антигипертензивной эффективности индапамид не оказывает существенного влияния на липидный состав крови и углеводный обмен. В отличие от других диуретиков индапамид, по-видимому, не нарушает чувствительности периферических тканей к действию инсулина . При длительном применении у больных с умеренной гипертензией и нарушением функции почек индапамид увеличивал скорость клубочковой фильтрации, тогда как гидрохлортиазид уменьшал ее . Частота гипокалиемии при лечении индапамидом, по-видимому, не ниже, чем при применении других тиазидных диуретиков.
Следовательно, среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид является препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии у больных с атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом и умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации более 50 мл/мин).
Ксипамид по своим фармакодинамическим характеристикам больше напоминает петлевой, чем тиазидный диуретик. Во-первых, ксипамид оказывает значительное натрий- и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). Во-вторых, в отличие от тиазидных и тиазидоподобных диуретиков ксипамид увеличивает экскрецию ионов кальция с мочой.
Метолазон также эффективен при нарушении функции почек. Кроме того, как показывают клинические исследования, он может усиливать диурез, вызываемый фуросемидом. Комбинация метолазона и фуросемида используется при лечении больных с рефрактерными отеками.
Петлевые диуретики характеризуются следующими особенностями.
Во-первых, они дают выраженный, но кратковременный диуретический эффект (см. табл. 1) . В период действия петлевых диуретиков экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия уменьшается до уровня ниже исходного. Это явление получило название “феномен рикошета” (или отдачи). Предполагают, что в основе “феномена рикошета” лежит резкая активация ренин-ангиотензиновой и, возможно, других антинатрийуретических нейрогуморальных систем в ответ на массивный диурез, вызываемый петлевыми диуретиками.
Существование “феномена рикошета” объясняет, почему при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики могут не оказывать существенного влияния на суточную экскрецию ионов натрия.
Выраженная экскреция ионов натрия во время диуретического эффекта короткодействующих петлевых диуретиков (например, фуросемида и буметанида) компенсируется чрезмерной задержкой ионов натрия по окончании диуретического действия.
Чтобы добиться выведения ионов натрия из организма , короткодействующие петлевые диуретики приходится назначать 2 раза в сутки. При назначении 1 раз в сутки петлевые диуретики могут быть недостаточно эффективными в качестве антигипертензивных препаратов.
Петлевые диуретики длительного действия, по-видимому, не дают эффекта рикошета (отдачи) и потому более эффективны при лечении гипертонической болезни, чем фуросемид и буметанид. Недавние исследования показали, что петлевой диуретик длительного действия торасемид, назначаемый в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки, не вызывая значительного диуреза, приводит к столь же существенному снижению АД, как и гидрохлортиазид, хлорталидон и индапамид .
Вторая особенность петлевых диуретиков заключается в том, что их диуретический эффект значительно усиливается по мере повышения дозы, т.е. в отличие от тиазидных диуретиков петлевые препараты имеют высокий “потолок” эффективных доз.
В-третьих, петлевые диуретики сохраняют свою эффективность при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать их для лечения артериальной гипертензии у больных с почечной недостаточностью.
Наконец, петлевые диуретики (в первую очередь фуросемид) можно вводить внутривенно. Поэтому они широко используются при лечении гипертонических кризов.
Побочные реакции при использовании петлевых диуретиков в общем такие же, как и на фоне лечения тиазидными и тиазидоподобными препаратами. Петлевые диуретики, как и тиазидные препараты, противопоказаны больным с гипокалиемией, подагрой и гиперурикемией.
Калийсберегающие диуретики предотвращают потерю калия с мочой, действуя на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек в качестве либо конкурентного антагониста альдостерона (спиронолактон), либо прямых ингибиторов секреции ионов калия (амилорид, триамтерен).
В качестве монотерапии спиронолактон используется при лечении так называемого “идиопатического гиперальдостеронизма”, когда гиперсекреция альдостерона обусловлена двусторонней гиперплазией коркового слоя надпочечников. Во всех других случаях артериальной гипертензии назначают как спиронолактон, так и амилорид и триамтерен, обычно в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками в качестве калийсберегающих препаратов.
Из калийсберегающих диуретиков для комбинированной терапии лучше всего использовать спиронолактон, поскольку он противодействует калийуретическому действию альдостерона, который секретируется в повышенном количестве у больных гипертонической болезнью, получающих тиазидные или петлевые диуретики. Гиперсекреция альдостерона при лечении диуретиками связана с чрезмерной активацией ренин-ангиотензиновой системы.
Из побочных эффектов спиронолактона, помимо гиперкалиемии, наиболее серьезными являются гинекомастия и импотенция у мужчин и нарушения менструального цикла (дисменорея) и гирсутизм у женщин. Все эти побочные явления чаще встречаются при длительном назначении высоких доз спиронолактона (более 100 мг/сут) и у больных, страдающих заболеваниями печени или алкоголизмом.
Амилорид и триамтерен применяют в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками. Они усиливают натрийуретическое действие более сильных диуретиков, но ослабляют их калийуретический эффект. Гиперкалиемия - наиболее серьезная побочная реакция, наблюдаемая при приеме амилорида и триамтерена, но она встречается довольно редко, если калийсберегающие диуретики назначают в сочетании с тиазидными или петлевыми диуретиками.
Для длительной терапии лучше использовать амилорид, а не триамтерен, который выводится почками и в отдельных случаях может вызывать их повреждение. Описаны случаи развития острой почечной недостаточности при одновременном применении триамтерена и индометацина .
Все калийсберегающие диуретики противопоказаны при наличии гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке 5,5 ммоль/л или выше). С большой осторожностью следует назначать эти диуретики больным с повышенным риском развития гиперкалиемии, а именно: больным с сопутствующим заболеванием почек, сахарным диабетом, пациентам пожилого возраста или получающим ингибиторы АКФ. При беременности противопоказано применение спиронолактона, обладающего антитестостероновой активностью.
При лечении гипертонической болезни калийсберегающие диуретики обычно принимают 1 или 2 раза в сутки (утром и в обед) вместе с тиазидными или петлевыми диуретиками.
Международные названия диуретиков, применяемых для лечения артериальной гипертензии, а также их средние терапевтические дозы и характерные побочные эффекты приведены в табл. 2 .
Механизмы антигипертензивного действия диуретиков. Наиболее хорошо изучен гемодинамический эффект гидрохлортиазида и хлорталидона у больных гипертонической болезнью. В начале терапии этими диуретиками снижение АД сопровождается уменьшением объема циркулирующей плазмы и объема внеклеточной жидкости; сердечный выброс при этом снижается, тогда как общее периферическое сосудистое сопротивление может повышаться. После 6-8 нед терапии объем циркулирующей плазмы нормализуется, зато достоверно уменьшается общее периферическое сосудистое сопротивление; одновременно нормализуется сердечный выброс.
Место диуретиков среди других антигипертензивных препаратов. Наряду с b- адреноблокаторами тиазидные диуретики считаются антигипертензивными препаратами первого ряда для длительной терапии больных гипертонической болезнью. Это мнение основывается на результатах многочисленных контролированных исследований, в которых установлено, что тиазидные диуретики не только снижают АД, но и достоверно уменьшают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью.
Недавно В. Psaty и соавт. опубликовали результаты метаанализа 16 рандомизированных плацебо-контролированных исследований, в которых оценивалась антигипертензивная эффективность тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Метаанализ показал, что тиазидные диуретики значительно уменьшают вероятность возникновения мозгового инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС), а также снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных гипертонической болезнью (табл. 3) . Вероятность развития мозгового инсульта и застойной сердечной недостаточности наиболее значительно снижается при длительном применении сравнимых доз тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (не менее 50 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки). Риск развития ИБС достоверно снижается у больных гипертонической болезнью лишь при использовании низких доз тиазидных диуретиков.
До недавнего времени тиазидные диуретики не рекомендовалось применять для длительной монотерапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Это основывалось не только на наличии диабетогенных побочных реакций при использовании тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, но и на сообщениях о более высокой смертности больных сахарным диабетом, получавших диуретики по поводу артериальной гипертензии. Так, J. Warram и соавт. обнаружили, что общая смертность больных сахарным диабетом в 5,1 раза выше среди тех, кто получает диуретики в связи с артериальной гипертензией. Интересно, что смертность больных сахарным диабетом, не получавших антигипертензивной терапии, была всего в 1,6 раза выше, чем больных с нормальным АД.
С учетом результатов исследования J. Warram и соавт. , включавшего 759 больных, 80% из которых находились на терапии инсулином, и некоторых других наблюдений считается нецелесообразным использование диуретиков в качестве монотерапии артериальной гипертензии у больных инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД). Для лечения артериальной гипертензии у больных ИЗСД следует использовать в первую очередь ингибиторы АКФ, при необходимости в сочетании с антагонистами кальция или диуретиками .
Что касается применения тиазидных диуретиков для лечения артериальной гипертензии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД), то оно вполне оправдано при условии назначения небольших доз препаратов (не более 25 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки). Эти рекомендации основываются на результатах рандомизированного исследования по лечению систолической гипертензии у пожилых больных. В этом исследовании было показано, что тиазидоподобный диуретик хлорталидон (12,5-25 мг/сут) в одинаковой степени снижает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией независимо от наличия или отсутствия ИНЗСД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом диуретик в значительно большей степени уменьшал вероятность развития клинически значимых проявлений ИБС (инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть и др.), чем у больных без сахарного диабета (на 56% против 19%) .
Диуретики, как и другие эффективные антигипертензивные препараты, способны вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка . Поэтому нет оснований отказываться от применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у больных с гипертоническим сердцем, как это рекомендовалось до недавнего времени.
Скорость клубочковой фильтрации не изменяется или снижается при лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, в связи с чем эти диуретики (за исключением индапамида) не рекомендуется использовать в качестве монотерапии у больных с артериальной гипертензией и умеренно нарушенной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации от 50 до 80 мл/мин).
Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их антигипертензивными препаратами первого ряда у больных с выраженным остеопорозом и нефролитиазом (мочекаменной болезнью).
В качестве монотерапии тиазидные и тиазидоподобные диуретики в низких дозах, рекомендуемых в последние годы для лечения гипертонической болезни, эффективны примерно у 25-65% больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии . С увеличением дозы диуретика его антигипертензивная эффективность возрастает, но в значительно большей мере увеличивается частота побочных эффектов. Поэтому при недостаточной эффективности сравнительно низких доз тиазидных диуретиков (25-50 мг гидрохлортиазида или эквивалентные дозы других препаратов в сутки) прибегают к комбинированной терапии. Известно, что диуретики потенцируют антигипертензивный эффект b-адреноблокаторов, ингибиторов АКФ, блокаторов АТ 1 -рецепторов и др. (за исключением, возможно, лишь антагонистов кальция). Выпускаются комбинированные антигипертензивные препараты, в состав которых входят диуретик и b- адреноблокатор (атенолол + хлорталидон), диуретик и ингибитор АКФ (каптоприл + гидрохлортиазид), диуретик + блокатор АТ 1 -рецепторов (лозартан + гидрохлортиазид) и т.д.
Комбинирование с другими антигипертензивными препаратами увеличивает антигипертензивную эффективность тиазидных и тиазидоподобных диуретиков и снижает риск развития побочных эффектов, наблюдающихся преимущественно при использовании высоких доз диуретиков.
Таким образом, в настоящее время тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики относятся к антигипертензивным препаратам первого ряда, поскольку они не только вызывают значительное снижение АД, но и предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью.

Литература:

1. Opie Z.H. Drugs for the heart 4 th ed. - Philadelphia, 1995.
2. Kaplan N.M. Clinical hypertension. 5th ed - Baltimore, 1990.
3. The sixth report of the joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Bethesda, 1997.
4. Johnston CJ. The place of diuretics in the treatment of hypertension in 1993: Can we do better? Clin and Exper Hypertension 1993; 15 (6):1239-55.
5. Kaplan NM. Diuretics: Cornerstone of antihypertensive therapy. Amer J. Cardiol 1996;77 (6):3B-5B.
6. Madkour H., Yadallah M.M., Riveline B. et al. Ludapamide is superior to thiazide in the preservation of renal function in patients with renal insufficiency and systemic hypertension. Amer J Cardiol 1996, 77 (6):23-25.
7. Achhammer J., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide. Drugs 1991;41 (suppl 3):80-91.
8. Psaty BM., Smith NZ., Siskovick DS. et al., Health outcomes associated with antihypertensive agents. A systematic review and metaanalysis. JAMA 1997;277 (9):739-45.
9. Warram JH, Zaffel ZMB, Valsania P. et al. Excess mortality associated with diuretic therapy in diabetes mellitus. Arch Intern Med 1991;151 (7):1350-6.
10. Curb JD, Pressel Sz, Cutler JA. et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. JAMA 1996;276 (23):1886-92.
11. Yottdiener JS, Reda DJ, Massic BM. et al. Effect of single-drug therapy on reduction of left ventricular mass in mild to moderate hypertension. Circulation 1997;95 (8):2007-14.
12. Neaton JD, Yrimm RH, Jr, Prineas RJ et al. Treatment of mild hypertension study. JAMA 1993;270 (6):713-24.
13. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC. et al. Department of Veterans Affairs single-clung therapy of hypertension study. Amer J Hypertens 1995;8 (2):189-92.

Мочегонные средства (диуретики) - лекарственные препараты, училивающие ввыведение из организма мочи. Основная идея, положенная в основу механизма действия подавляющего большинства диуретиков, заключается в том, чтобы нарушить реабсорбцию ионов натрия. В этом случае значительно большее количество электролита будет экскретироваться, что повлечёт увеличение выделения воды, поскольку в организме она транспортируется главным образом по осмотическому градиенту (см. Мочевыделительная система), создаваемому именно ионами натрия.

Классификация мочегонных средств

Мочегонные средства представлены следующими группами:

1. Осмотические диуретики: маннит, мочевина.
2. Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид (диакарб).
3. Петлевые диуретики: фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит), буметанид, клопамил (бриналъдикс), торасемид и др.
4. Тиазидные диуретики: гидрохлортиазид, циклометиазид, хлорталидон, индапамид и др.
5. Антагонисты альдостерона: спиронолактон (верошпирон).
6. Калийсберегающие диуретики: амилорид, триамтерен.
7. Растительные мочегонные средства: трава хвоща полевого, листья брусники, бадана и др.

Фармакологическая характеристика мочегонных средств

Диуретики оказывают различное по выраженности и продолжительности влияние на мочеобразование, что зависит от физико-химических свойств и механизма действия.

Осмотические диуретики : маннит, мочевина.

Осмотические диуретики применяются в основном при ургентных состояниях: отёк мозга, отёк легких, гипертонический криз и т.д. Эти препараты вводятся в больших дозах (прядка 30 г) инфузионно. Механизм диуретического действия основан на том, что маннит и мочевина, попадая в нефрон, создают высокое осмотическое давление, нарушая тем самым обратное всасывание воды.

Лекарственные формы:

• Маннит - флаконы по 500 мл, содержащие 30 г сухого вещества; ампулы по 200, 400 и 500 мл, содержащие 15% раствор препарата.
• Мочевина - флаконы по 250 и 500 мл, содержащие по 30,45,60 и 90 г сухого вещества.

Ингибиторы карбоангидразы : ацетазоламид (диакарб).

Механизм действия данного препарата достаточно сложен. Блокируя фермент карбоангидразу, ацетазоламид нарушает процесс синтеза угольной кислоты в клетках проксимальных канальцев. В результате, не образуются протоны водорода, необходимые для работы Na⁺/H⁺-обменника, что проводит к нарушению реабсорбции натрия и воды в конце проксимальных канальцев.

Как мочегонное средство ацетазоламид применяется редко, поскольку обладает сравнительно слабым диуретическим эффектом. Однако у него есть ряд довольно специфических показаний к применению, выявленных в последние годы. Он оказывает благоприятный терапевтический эффект при лечении глаукомы. Данный эффект объясняется тем, что в образовании внутриглазной жидкости, усиление которого является одной из причин глаукомы, определенную роль играет карбоангидраза. Блокада этого фермента способствует уменьшению синтеза внутриглазной жидкости и снижению внутриглазного давления.

Кроме того, недавние исследования показали способность ацетазоламида ослаблять проявления горной болезни. Давно известна способность ацетазоламида облегчать течение эпилепсии, особенно у детей, что позволяет применять этот препарат в комплексной терапии этого заболевания.

Лекарственные формы:

• Диакарб - таблетки по 0,25.

Петлевые диуретики : фуросемид (лазикс); этакриновая кислота (урегит); буметанид; клопамил (бриналъдикс); торасемид и др.

Петлевые диуретики представляют большой практический интерес. Механизм мочегонного действия этих препаратов этой группы основан на их способности ингибировать Na⁺-K⁺-2C1⁻ котранспортер в толстом восходящем отделе петли Генле, в результате чего развивается быстрый и мощный диуретический эффект (до 15 л в сутки).

Показаниями для применения явлтются такие ургентные состояния как острый отёк мозга, отёк легких, острая сердечная недостаточность, а также гипертоническая болезнь, особенно в период обострения (гипертонический криз). Гипотензивное действие петлевых диуретиков определяется уменьшением объема циркулирующей крови и снижением концентрации натрия в крови, что способствует повышению эластичности сосудов и уменьшению их чувствительности к катехоламинам (норадреналин и адреналин).

Однако, несмотря на мощный гипотензивный эффект, для длительного лечения гипертонической болезни петлевые диуретики применять нецелесообразно из-за быстрого снижения диуретического эффекта (повторные введения характеризуется значительным ослаблением мочегонного действия), компенсаторного повышения артериального давления, нарушений электролитного баланса (гипокалиемия, гипохлоремия и т.д.), возможности развития псевдогиперпаратиреоза (заболевания, при котором повышена продукция паратиреоидного гормона) вследствие ингибирования канальцевой реабсорбции ионов кальция.

Лекарственные формы:

• Фуросемид - таблетки по 0,04; ампулы по 2 мл, содержащие 1% раствор препарата.
• Этакриновая кислота - таблетки по 0,05; ампулы, содержащие по 0,05 натриевой соли этакриновой кислоты.
• Клопамид - таблетки по 0,02.

Тиазидные диуретики : гидрохлортиазид; циклометиазид; хлорталидон; индапамид и др.

Тиазидные диуретики - наиболее распространённая в амбулаторной практике группа мочегонных средств. Механизм действия данных препаратов заключается в блокаде Na⁺-C1⁻ котранспортера в дистальных канальцах. В результате развивается достаточно выраженный диуретический эффект, который в отличие от эффекта петлевых диуретиков, сохраняется довольно продолжительное время. В этой связи препараты данной группы являются наиболее подходящими диуретиками для длительного лечения хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы. Тиазидные диуретики широко используются в различных комбинированных гипотензивных препаратах.

В то же время, продолжительное введение тиазидных диуретиков сопряжено с целым рядом довольно серьёзных побочных эффектов. Главный из них - выведение из организма ионов калия (калийуретическое действие). Как показали многолетние исследования, в которых были задействованы клиники различных государств, такое действие может привести к осложнениям со стороны работы сердца вплоть до так называемой внезапной сердечной смерти . Поэтому применение тиазидных препаратов должно сочетаться с препаратами калия (калия хлорид, панангин и др.) и калийсберегающими диуретиками.

К существенным побочным эффектам тиазидов следует также отнести диабетогенное действие, в основе которого лежит их способность активировать калиевые каналы в β-клетках поджелудочной железы, что приводит к нарушению продукции инсулина, а также повышение концентрации уратов в крови (гиперурикемия).

Лекарственные формы:

• Гидрохлортиазид - таблетки по 0,025 и 0,1;
• Циклометиазид - таблетки по 0,0005;
• Хлорталидон - таблетки по 0,05;
• Индапамид - драже по 0,0025.

Антагонисты алъдостерона : спиронолактон (верошпирон).

Механизм действия спиронолактона основан на способности блокировать альдостероновые рецепторы в дистальных канальцах, вследствие чего альдостерон не оказывает действие на почки, реабсорбция натрия и воды нарушается, развивается мочегонное действие. Применяется спиронолактон в основном в комбинации с тиазидными и петлевыми диуретиками, поскольку сохраняет в организме ионы калия.

В последние годы выявлено новое направление в клиническом применении спиронолактона. Выяснилось, что блокируя альдостероновые рецепторы, которые были обнаружены в миокарде, этот препарат эффективно препятствует развитию сердечного ремоделирования. Этот патологический процесс активируется после инфаркта миокарда и направлен на замещение сохранившихся мышечных волокон соединительной тканью. Установлено, что использование спиронолактона в составе комбинированной терапии на 30% уменьшает смертность в течение 5 лет после перенесённого инфаркта миокарда.

Из других особенностей препарата известно, что он блокирует андрогенные (тестостероновые) рецепторы, в связи с чем у некоторых мужчин возможно развитие гинекомастии и импотенции. У женщин это свойство препарата с успехом используется в лечении различных гиперандрогений (заболевания, обусловленные повышенным уровнем тестостерона), в том числе гирсутизма, гипертрихоза, поликистоза яичников и др.

Лекарственные формы:

• Спиронолактон - таблетки по 0,025 и 0,1.

Калийсберегающие диуретики : амилорид, триамтерен.

Механизм действия этих мочегонных средств заключается в их способности блокировать Na⁺K⁺-обменник, находящийся в конце дистальных канальцев и начале собирательных трубок. Препараты этой группы обладают сравнительно слабым диуретическим эффектом. Главное свойство этих лекарственных средств - способность сохранять в организме ионы калия, с чем связано их название.

Калийсберегающие мочегонные средства применяются главным образом в комбинации с тиазидными диуретиками с целью предотвращения гипокалиемического действия последних.

Лекарственные формы:

• Триамтерен - капсулы по 0,05.

Растительные мочегонные средства : трава хвоща полевого, листья брусники и толокнянки, трава зимолюбки, листья бадана и др.

Эти средства обладают умеренным мочегонным действием, которое развивается постепенно. Механизм действия растительных мочегонных средств чаще всего основан на усилении клубочковой фильтрации. Как правило, диуретический эффект сочетается с противомикробным (возможно, за счёт образующегося гидрохинона), что позволяет с успехом использовать их в лечении микробных заболеваний мочевыводящих путей.

Растительные мочегонные средства применяются в виде настоев, отваров. Входят в состав многих лекарственных растительных сборов.

Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014.
2. Фармакология с рецептурой / Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С., - М.: ИКЦ Март, 2007.

Осмотические диуретики

Представители группы:

1. маннитол (манит);

2. мочевина (карбамид);

3. калия ацетат.

Фармакодинамика:

4. повышение осмотического давления вплазме крови ® переход воды из отёчных тканей в плазму ® увеличение ОЦК;

5. увеличение ОЦК ® увеличение объёма почечного кровотока ® увеличение клубочковой фильтрации;

6. увеличение объёма и скорости протока первичной мочи ® препятствие реабсорбции первичной мочи;

7. усиление выведения ионов натрия из перитубулярных пространств ® нарушение работы противоточно-поворотной системы петли Генле ® угнетение пассивной реабсорбции воды в нисходящем канале и пассивной реабсорбции ионов натрия и хлора в восходящем канале петли Генле;

8. в определённой мере усиление выведения ионов калия;

9. стимуляция синтеза простагландинов в эндотелии сосудов ® вазодилатация и уменьшение реактивности стенки сосудов на прессорные вещества ® понижение общего периферического сопротивления;

10. разбавление крови жидкостью и улучшение её текучести ® понижение общего периферического сопротивления;

11. вышеуказанные действия приводят к возрастанию перфузии кровью органов и тканей, уменьшению их отёка и улучшению их функционального состояния.

Маннит:

1. при в/в введении:

Биодоступность – 100%;

Начало действия – через 15 – 20 минут;

Продолжительность действия – 4 – 5 часов;

Практически не всасывается в ткани из циркуляторного русла;

Не метаболизируется и выводится в неизменном виде;

2. при пероральном приёме практически не всасывается из ЖКТ, но вызывает осмотическую диарею.

Мочевина:

3. легко проникает в клетки из циркуляторного русла, но попадая в ткани, медленно метаболизируется;

4. возможно повышение осмотического давления в тканях и развитие обратного тока жидкости в ткани – синдром рикошета;

5. при в/в введении:

Начало действия – через 15 – 30 минут;

6. максимальный эффект – через 1 – 1,5 часа;

7. продолжительность действия после введения – 5 - 6 часов.

Показания к применению:

1. токсический отёк лёгких, возникающий вследствие вдыхания паров бензина, керосина, скипидара и т.д. (при острой сердечной недостаточности – противопоказано, т.к. увеличение ОЦК повышает нагрузку на миокард);

2. профилактика и лечение отёка мозга при ХПН и почечно-печёночной недостаточности, эпилептическом статусе и опухолях головного мозга (нецелесообразно лечение отёка мозга при ЧМТ и воспалительных заболеваниях мозга и мозговых оболочек);

3. сепсис, ожоговый шок (в качестве дезинтоксикационного средства);

4. отравление барбитуратами, сульфаниламидами, ПАСК, ядами, вызывающими гемолиз эритроцитов (антифриз, уксус, щавелевая кислота) ® увеличение скорости выведения в почках и уменьшения их реабсорбции в канальцах;

5. переливание несовместимой крови ® предупреждение выпадения в почечных канальцах гемоглобина и предотвращение их механической закупорки;

6. глаукома ® понижение внутриглазного давления;

7. предупреждение развития ОПН при проведении хирургических операций.

Побочное действие:

1. увеличение ОЦК и развитие гипергидратации, недостаточности кровообращения, отёка лёгких;

2. гипонатриемия;

3. дегидратация;

4. гиперкалиемия;

5. тромбофлебит на месте введения;

6. кровоизлияние и некроз тканей при попадании под кожу;

7. тошнота и рвота;

8. головная боль;

9. синдром рикошета.

Противопоказания:

1. тяжёлые поражения почек с анурией;

2. недостаточность кровообращения;

3. выраженная дегидратация тканей;

4. гипонатриемия:

5. геморрагический инсульт;

6. субарахноидальные кровоизлияния.

МОЧЕГОННЫЕ ЛС, ДЕЙСТВУЮЩИЕ В ОБЛАСТИ ДИСТАЛЬНЫХ СЕГМЕНТОВ НЕФРОНА (КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ)

Представители группы:

1. спиронолактон (альдактон, альдопур, верошпирон и др.);

2. амилорид;

3. триамтерен (птерофен).